Offre de stage de fin d’études : Modéliser conjointement fièvre et dynamique virale lors d’une infection grippale
- Jeremie Guedj
- 10 oct.
- 4 min de lecture
Contexte
Les virus respiratoires représentent un enjeu majeur de santé publique, avec plusieurs millions d’infections chaque année en France 1. La forte variabilité de la sévérité et des symptômes selon les individus reste cependant mal comprise. Une association entre la charge virale et la sévérité des symptômes a été trouvée que ce soit dans le cas de la grippe ou du covid 2,3. Cependant, si certaines études ont réussi à modéliser l’intensité des symptômes en fonction de la dynamique virale 4, il y a peu de certitudes sur les marqueurs d’une trajectoire virale fortement symptomatique. Il s’agit d‘une question d’intérêt que ce soit pour le développement de traitements ainsi que pour prédire le risque de dégradation clinique d’un patient hospitalisé et d’anticiper une potentielle inclusion en réanimation.
Nous nous proposons d’investiguer cette relation en nous focalisant sur la modélisation de la fièvre. Nous disposons pour cela de riches données longitudinales de charge virale, température et d’un marqueur de l’inflammation (la protéine C-réactive, CRP) collectées lors de challenges grippaux réalisés sur des primates non humains par l’équipe du CEA IDMIT. Les données pré-cliniques présentent de nombreux avantages : environnement contrôlé permettant de réduire la variabilité, une date d’infection connue ainsi que des mesures très fréquentes. Voici un exemple des données de température pour un animal ayant été infecté à J0. On remarque la perturbation du cycle thermique avant un retour à la normale après élimination du virus (autour de J10) :
Les modèles de dynamique virale intra-hôte sont majoritairement dérivés du Target Cell Limited model4–6 (TCL). Ils sont mécanistiques et permettent donc d’avoir une interprétation biologique des paramètres. Nous utilisons de plus des modèles à effets mixtes pour prendre en compte la variabilité propre à chaque individu. Ces modèles ont joué un rôle essentiel dans la compréhension des interactions hôte-pathogène depuis de nombreuses années avec une accélération de leur utilisation depuis la pandémie covid.7 Cependant, une nouvelle méthode a été développée pour permettre de modéliser des phénomènes complexes que les systèmes classiques d’ODE ne sont pas capables de reproduire de façon satisfaisante. Il s’agit de l’utilisation des Neural ODE8,9 dont l’idée centrale est d’ajouter un réseau de neurone à une équation différentielle. Ce stage sera l’occasion d’explorer cette méthode et d’évaluer son intérêt.
Objectifs du stage
1. Modéliser conjointement charge virale et température via des modèles non-linéaires à effets mixtes
1. Modéliser la charge virale uniquement pour se familiariser avec les modèles dérivés du TCL ainsi qu’avec le logiciel d’estimation Monolix
2. Inclure la température dans le modèle comme une fonction du temps et des différents compartiments (virus, cellules infectés, cytokines…)
2. Construire un autre modèle en utilisant les Neural ODE pour relier dynamique virale et température. Comparer cette approche au modèle ODE développé précédemment.
3. Identifier les caractéristiques des trajectoires virales menant aux fièvres les plus sévères
· Utilisation de méthodes de clustering pour relier paramètres de dynamique virale et caractéristiques de la fièvre (durée, maximum, vitesse…)
4. Etudier comment cette relation évolue selon la souche grippale (H1N1, H3N2 ou grippe B)
· Introduction de covariables sur les différents paramètres des modèles
Profil recherché
· Bac+5, expertise en biostatistiques ou biomathématiques (Ecole d'ingénieur, M2)
· Intérêt pour la modélisation en biologie
· Maîtrise du logiciel statistique R
· Capacités rédactionnelles et de communication
Environnement de travail
L’étudiant sera accueilli au sein de l’équipe MOCLID de l’UMR 1137 IAME INSERM situé sur le campus de l’hôpital Bichat (Paris 75018). Une équipe pluridisciplinaire et un environnement de travail stimulant avec une quinzaine de doctorants et stagiaires chaque année.
Encadrement : Adrien Mitard, Dr Jérémie Guedj
Ce travail sera réalisé en collaboration avec l’équipe du CEA IDMIT et notamment Mathilde Galhaut et Dr Aurélien Marc.
Contact : adrien.mitard@inserm.fr et jeremie.guedj@inserm.fr
Pour plus d’informations sur l’équipe et ses domaines de recherche :
Rémunération et avantages :
- Gratification de stage conformément à la politique de l’Inserm
- Accès à la cantine de l’APHP avec un tarif préférentiel
Références :
1. Santé Publique France. Infections respiratoires aigües, bilan de la saison 2024-2025. (2025).
2. Ip, D. K. M. et al. Viral Shedding and Transmission Potential of Asymptomatic and Paucisymptomatic Influenza Virus Infections in the Community. Clin Infect Dis 64, 736–742 (2017).
3. Néant, N. et al. Modeling SARS-CoV-2 viral kinetics and association with mortality in hospitalized patients from the French COVID cohort. Proceedings of the National Academy of Sciences 118, e2017962118 (2021).
4. Canini, L. & Carrat, F. Population modeling of influenza A/H1N1 virus kinetics and symptom dynamics. J Virol 85, 2764–2770 (2011).
5. Baccam, P., Beauchemin, C., Macken, C. A., Hayden, F. G. & Perelson, A. S. Kinetics of influenza A virus infection in humans. J Virol 80, 7590–7599 (2006).
6. Marc, A. et al. Impact of variants of concern on SARS-CoV-2 viral dynamics in non-human primates. PLOS Computational Biology 19, e1010721 (2023).
7. Marc, A., Schiffer, J. T., Mentré, F., Perelson, A. S. & Guedj, J. Viral Dynamic Models During COVID‐19: Are We Ready for the Next Pandemic? doi:10.1002/psp4.70055.
8. Chen, R. T. Q., Rubanova, Y., Bettencourt, J. & Duvenaud, D. K. Neural Ordinary Differential Equations. in Advances in Neural Information Processing Systems vol. 31 (Curran Associates, Inc., 2018).
9. Kosma, C., Nikolentzos, G., Panagopoulos, G., Steyaert, J.-M. & Vazirgiannis, M. Neural Ordinary Differential Equations for Modeling Epidemic Spreading. Transactions on Machine Learning Research (2023).