Offre de stage de M2 : Modéliser la dynamique virale du VRS intra-hôte chez les personnes âgées

Contexte

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est un virus très fréquent, généralement responsable de symptômes bénins de type rhume chez l’adulte en bonne santé. En revanche, il peut entraîner des formes graves chez les populations vulnérables telles que les nourrissons et les personnes âgées. Chez les nourrissons, il est la principale cause de bronchiolite : chaque année 2 à 3% des enfants de moins d’un an sont hospitalisés pour cette raison. Chez les personnes âgées (>65 ans), le VRS peut aggraver des pathologies chroniques et provoquer des pneumonies. Des études prospectives ont montré que 3 à 7% des personnes âgées développaient une infection due au VRS (1), dont environ 25% nécessitaient une hospitalisation (2), entrainant plus de 20 000 décès chaque année en Europe (3).

Le nombre de cas détectés d’infections à VRS a augmenté ces dernières années. Longtemps sous-estimée, cette maladie a été confondue avec d’autres infections respiratoires et rarement testée en dehors des hospitalisations. De nouvelles options préventives sont désormais disponibles : deux vaccins (Arexvy (4) et Abrysvo (5)) pour les personnes âgées et les femmes enceintes, ainsi que deux anticorps monoclonaux (Nirsevimab (6) et Clesrovimab (7)) pour les nourrissons et jeunes enfants

Malgré ces avancées de nombreuses incertitudes persistent, notamment sur les mécanismes influençant la durée d’infectiosité, le rôle de la réponse immunitaire, ainsi que la transmission du virus. Les différences entre catégorie d’âge restent également mal comprises (5). La modélisation mathématique offre un cadre puissant pour répondre à ces questions. Elle permet de reconstruire l’évolution de la charge virale, et de décrire les interactions entre le virus, les cellules cibles et la réponse immunitaire. Couplés à des méthodes d’inférence non linéaires comme les modèles non linéaires à effets mixtes, ils permettent aussi de prendre en compte la variabilité individuelle. Ces modèles ont joué un rôle essentiel dans la compréhension de l’interaction hôte-pathogène pour d’autres virus comme le virus de la grippe (8) et celui du SARS-CoV-2 (9).

Le scénario idéal pour étudier la dynamique virale repose sur des données collectées dès le début de l’infection. Les études de challenge expérimentaux, où le virus est inoculé volontairement dans un environnement contrôlé et où des mesures régulières sont effectuées- fournissent ce type de données uniques (10).

Nous avons accès à de telles données pour le VRS chez deux catégories de personnes : des individus jeunes ainsi que des personnes âgées, via une collaboration avec l’entreprise hVivo. Le modèle de dynamique virale chez les individus jeunes a déjà été construit, intégrant charge virale, développement des symptômes et les titres d’anticorps neutralisants. L’objectif de ce stage est donc d’analyser la dynamique virale chez les personnes âgées afin de comparer les prédictions, et d’étudier les différences liées à l’âge.

Objectifs du stage

1.    Analyse des données de challenge expérimental chez les personnes âgées

·       Exploration de données

·       Calcul de métrique clés (temps du pic viral, apparition des symptômes, durée de l’infection etc)

2.    Développement d’un modèle liant dynamique virale et temps d’apparition des symptômes

·       Construction et comparaison de modèles décrivant la charge virale totale et le virus infectieux, la réponse immunitaire innée et adaptative. Estimation des paramètres en utilisant un modèle non linéaire à effets mixte, sur le logiciel Monolix.

·       Extension du modèle pour relier la charge virale au développement des symptômes, à l’aide de modèles joints (11, 12)

·       Comparaison des prédictions du modèle final avec celles du modèle établi chez des individus jeunes

3.    Exploration de scénarios thérapeutiques

·       Simulation de l’effet de traitements antiviraux, en jouant sur le temps d’initiation, la durée et le type de traitement

Profil recherché

·      Bac+5, expertise en biostatistiques ou biomathématiques (Ecole d'ingénieur, M2)

·      Intérêt pour la modélisation en biologie

·      Maîtrise du logiciel statistique R

Environnement de travail

L’étudiant sera accueilli au sein de l’équipe BIPID de l’UMR 1137 IAME INSERM situé sur le campus de l’hôpital Bichat (Paris 75018).

Le stage sera rémunéré selon les règles de gratification de l’INSERM.

Encadrement : Clarisse Schumer, Dr Jérémie Guedj

Contact : clarisse.schumer@inserm.fr et jeremie.guedj@inserm.fr 

Références

1.       A. R. Falsey, P. A. Hennessey, M. A. Formica, C. Cox, E. E. Walsh, Respiratory Syncytial Virus Infection in Elderly and High-Risk Adults. New England Journal of Medicine 352, 1749–1759 (2005).

2.       J. S. Nguyen-Van-Tam, et al., Burden of respiratory syncytial virus infection in older and high-risk adults: a systematic review and meta-analysis of the evidence from developed countries. European Respiratory Review 31 (2022).

3.       RSV. (2023). Available at: https://vaccination-info.europa.eu/en/rsv [Accessed 24 September 2025].

4.       D. Wroblewski, L. A. Brust-Sisti, M. Bridgeman, M. B. Bridgeman, Vaccines for Respiratory Syncytial Virus Prevention in Older Adults. Ann Pharmacother 58, 1218–1228 (2024).

5.       ABRYSVO® (Respiratory Syncytial Virus Vaccine) by Pfizer | Risk Info. Available at: https://www.abrysvo.com/ [Accessed 23 July 2025].

6.       S. B. Drysdale, et al., Nirsevimab for Prevention of Hospitalizations Due to RSV in Infants. New England Journal of Medicine 389, 2425–2435 (2023).

7.       S. A. Madhi, et al., A Phase 1b/2a Trial of a Half-life Extended Respiratory Syncytial Virus Neutralizing Antibody, Clesrovimab, in Healthy Preterm and Full-term Infants. The Journal of Infectious Diseases 231, e478–e487 (2025).

8.       L. Canini, F. Carrat, Population Modeling of Influenza A/H1N1 Virus Kinetics and Symptom Dynamics. Journal of Virology 85, 2764–2770 (2011).

9.       N. Néant, et al., Modeling SARS-CoV-2 viral kinetics and association with mortality in hospitalized patients from the French COVID cohort. Proceedings of the National Academy of Sciences 118, e2017962118 (2021).

10.     S. A. Iyaniwura, et al., The kinetics of SARS-CoV-2 infection based on a human challenge study. Proceedings of the National Academy of Sciences 121, e2406303121 (2024).

11.     M. Kerioui, et al., Modelling the association between biomarkers and clinical outcome: An introduction to nonlinear joint models. Br J Clin Pharmacol 88, 1452–1463 (2022).

12.     D. Rizopoulos, Dynamic predictions and prospective accuracy in joint models for longitudinal and time-to-event data. Biometrics 67, 819–829 (2011).